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Cell:关于抗癌热门靶点CTLA-4的分子机制

时间:2015-02-04 10:33来源:生物谷 作者:网络 点击:
伦敦学院大学传染病与免疫系的Lucy S.K. Walker与David M. Sansom两人在《Cell:trands in immunology》杂志发表了目前最热的癌症免疫治疗靶点CTLA-4的综述性文章。总结了CTLA-4的结构、工作机理以及

  伦敦学院大学传染病与免疫系的Lucy S.K. Walker与David M. Sansom两人在《Cell:trands in immunology》杂志发表了目前最热的癌症免疫治疗靶点CTLA-4的综述性文章。总结了CTLA-4的结构、工作机理以及在正常免疫调节以及各大类疾病发生过程中的作用。

  CTLA-4的全称叫做细胞毒性T细胞相关蛋白-4(Cytotoxic T lymphocyte associate protein-4),它是T细胞表面表达的一类共刺激分子(co-stimulatory molecule)。与CD28的功能类似,在T细胞激活过程中,CTLA-4能够与APC表面的CD80/CD86特异性结合来激活下游信号。

  研究发现,T细胞中主要表达CTLA-4的细胞为调节性T细胞(Treg),一类可以负向调节细胞免疫的T细胞;在缺失CTLA-4受体时,小鼠表现出T细胞过度活化伴随严重的自身免疫病。以上结果可以得出,Treg需要通过CTLA-4行使其功能。另外,CTLA-4也在conT细胞中有表达,其作用是抑制T细胞激活的信号传递。

  为了了解CTLA-4信号传递的机制,需要首先了解其基本结构。CTLA-4作为一类膜蛋白,其胞内端只有36个氨基酸,这部分氨基酸序列构成了一种叫做ITIM(immune tyrosine inhibitory motif),与CD28胞内的ITAM(immune tyrosine activating motif)相对。

  与CD28的另外一个不同点是:CTLA-4具有高度内吞的特性,大部分时间里CTLA-4是在胞内小体中存在。CTLA-4通常以同源二聚体形式存在,与配体的结合并不会改变其构象。对于CTLA-4是否干扰了TCR 早期的信号传递,研究人员目前还未得出一致的结果。一些人认为CTLA-4干扰了TCR zeta链的磷酸化,或者下游蛋白zap-70的磷酸化与向膜区域的聚集;但另外一些人则不同意此观点。另外,目前的一些研究认为PKC-η参与了CTLA-4下游的信号传递。

  鉴于目前CTLA-4抑制T细胞激活的功能并不清楚,目前的结论停留在CTLA-4与CD28竞争性地结合APC上面的CD80/86,从而CD28的结合受到了阻碍,进而影响conT细胞的激活。然而,由于在Treg细胞中TCR以及CTLA-4对于Treg的抑制性作用都是必要的,因此CTLA-4在Treg中的作用可能还有另外的机制。一部分对CTLA-4机制感兴趣的课题组发现了CTLA-4对于T细胞迁移能力,以及对其他正向调控分子表达水平的影响,但结论仍然不清晰。

  近年来一个有趣的发现是关于CTLA-4各部分的作用的研究。研究人员将CTLA-4的胞外端蛋白导入缺失CTLA-4的小鼠体内,发现Treg的活性得到了充分的恢复。说明CTLA-4的胞外端足以提供抑制能力。那么就暗示了CTLA-4可能并不存在所谓的信号传递过程,而且,CTLA-4的胞内端作用可能十分有限,做多提供亚细胞定位的功能。

  综上,目前对于CTLA-4的研究结果还停留在物理作用的阶段。不过,即使机制目前十分模糊,并不影响临床上抗CTLA-4药物对于唤起免疫反应,治疗肿瘤发生中的正面效果。不论是分子信号还是纯物理作用,只要是具有临床治疗的意义,这一类药物就会得到广泛的重视。

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(责任编辑:donggua)
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